生物医药是一个具有巨大社会价值，并持续稳定增长的行业，但同时该领域也充满了挑战与风险。在传统模式下，药物研发通常会面临“三个10”的困境：即一款创新药物研发周期往往超过10年，投资超过10亿美元，成功率不到10%。
资料来源：塔夫茨(Tufts)药物开发研究中心数据
在这样的背景下，AI制药（AI-driven Drug Discovery）正在成为突破瓶颈的新引擎。AI制药，是指将机器学习、大数据等人工智能技术应用于制药全流程，帮助企业提升研发效率与成功率，显著降低成本。其核心在于通过机器的自主学习，从海量数据中归纳出超越传统经验的研发规律，并将其应用到药物研发的各个阶段：早期靶点发现、先导化合物虚拟筛选与优化（包括活性、毒性等关键性质预测），到临床实验设计、患者招募及老药新用等多个关键环节。借助AI技术，制药企业能够以更低成本、更高通量地处理化合物与靶点，有望将药物发现与临床前研究时间缩短近40%，并大幅缩短临床试验阶段的时间。
AI制药的“双擎”：CADD与AIDD
在AI制药的药物研发过程中，计算机辅助药物设计（CADD）与人工智能药物发现（AIDD）是两大重要支柱。CADD主要基于物理计算方法，如分子对接、自由能微扰等，通过优化力场与采样算法，提升虚拟筛选的精度与效率，其核心在于模拟分子间相互作用，从而提高靶点识别与化合物优化的成功率。而AIDD则侧重于利用机器学习与深度学习技术，从大数据中挖掘隐藏规律，实现蛋白质结构预测、分子生成与性质优化，尤其擅长处理复杂的数据关系，加速靶点发现与化合物设计，但其效果高度依赖数据质量与算法可靠性。两者在实践中协同互补：CADD提供坚实的物理解释性，AIDD则拓展了药物探索的化学空间，它们共同构成了AI制药的核心工作流程，如下图所示：
图1.(A)计算机辅助药物设计(CADD)的一般工作流程。(B)基于深度学习架构的分子生成。
AI驱动：干湿结合的研发革新
“干湿结合”，也就是“干实验”（计算实验）和“湿实验”（传统科学实验）的结合。具体而言，“干实验”可以对“湿实验”现有的结论做验证和补充，还能进行“湿实验”做不了的或者是需要花很多时间、人力去做的研究。比如，在科学家对新冠病毒奥密克戎株的研究中，若在“湿实验”实验室里一个个去分析突变位点结构的变化，可能需要数月时间。而使用计算的手段来模拟这种突变造成的影响，可能只需要一周到两周的时间。另外，“湿实验”在前期很多时候都是探索性质的，甚至在研究方向上是非常迷茫的。这时“干实验”可以在一定程度上引导“湿实验”的实验设计，帮助其找到一个更容易成功的方法。
AI驱动的“干湿结合”（即计算实验与传统科学实验相结合）模式已展现出巨大潜力。例如，2021年12月，微软亚洲研究院与清华大学王新泉教授、张林琦教授团队合作，在揭示奥密克戎变异株强传染性机理方面取得突破，相关论文《Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies》已发表于顶级期刊《Cell Research》。
该研究首次综合运用结构生物学与计算生物学，从动态视角提出了新冠病毒奥密克戎株的感染机制。具体而言，“干实验”不仅能验证和补充“湿实验”的结论；还能高效完成一些传统实验难以实现或耗时极长的研究（如快速模拟突变位点的影响），并在“湿实验”前期为其提供方向性指导。
这种“干湿结合”的强大效力，已在多项抗病毒药物研发实践中得到验证：
实例一：新冠疫情期间，英矽智能利用其AI平台发现了靶向新冠病毒主蛋白酶（3CL）的口服抑制剂。
实例二：首个获美国FDA批准的新冠口服药——辉瑞的奈玛特韦/利托那韦组合，其发现过程得到了“MareNostrum 4”超级计算机AI算法的辅助。
实例三：由Atomwise公司与多伦多大学研究人员合作开发的广谱抗病毒药物加利地韦（Galidesivir），通过AI系统筛选了数百万种化合物，目前正作为COVID-19潜在治疗药物进行临床试验。
在AI制药通过计算模型加速候选化合物发现的同时，高效可靠的实验验证体系成为将算法预测转化为实际成果的关键环节。迪福润丝生物建立的特色药效评价平台，正是连接计算预测与实验验证的桥梁，为AI制药提供了可靠的"湿实验"支撑。
迪福润丝药效评价体系与AI制药的深度融合
1.蛋白酶抑制剂筛选系统：AI化合物活性的高效验证平台
迪福润丝自主研发的蛋白酶抑制剂筛选系统，为AI生成的候选化合物提供了快速、可靠的活性验证方案。该系统不仅能进行初步药物筛选，还能定量分析候选药物的剂量-反应关系，计算IC50值。
以新冠病毒3CL主要蛋白酶为例，通过对比活病毒检测方法与DIFF检测试剂盒对同一COVID-19蛋白酶抑制剂GC376的检测结果，发现两种方法得出的IC50值非常接近。
图3. 蛋白酶抑制剂筛选系统IC50测定结果与真病毒检测结果对比
这一发现证实了该系统在模拟真实病毒感染环境以评估药物疗效方面的可靠性，为AI虚拟筛选结果提供了坚实的实验验证基础。
2.荧光报告技术：直观呈现AI药物设计效果
迪福润丝生物的蛋白酶抑制剂检测系统基于绿色荧光蛋白（GFP）衍生蛋白的荧光报告技术，其核心优势在于荧光强度与药物有效浓度呈正相关。这一特性使得AI设计的化合物活性能够通过肉眼直接观察荧光变化进行初步判断。当GC376浓度从1μM增至10μM时，荧光强度显著增强，直观显示了药物效应的剂量依赖性，为AI算法的优化提供了即时、可视化的反馈。
图4. 蛋白酶抑制剂筛选系统的荧光强度与有效药物浓度呈正相关
3. 假病毒模型：安全高效的体内药效评价体系
1）攻毒保护实验
迪福润丝采用自主构建的VSV载体新冠假病毒进行疾病动物模型研究。通过对比DIFF新冠假病毒与SARS-CoV-2真病毒感染小鼠模型的表现，发现两者在体重变化和生存率方面具有高度一致性。这种在BSL-2条件下即可进行的实验体系，为AI预测的候选药物提供了安全、高效的体内验证环境，显著降低了研发门槛和时间成本。
新冠(SARS-CoV-2)真病毒感染模型（小鼠体重变化）
DIFF 新冠假病毒感染模型（小鼠体重变化）
新冠(SARS-CoV-2)真病毒感染模型（小鼠生存率）
DIFF 新冠假病毒感染模型（小鼠生存率）
组图5. DIFF新冠假病毒的有效性对比
2）血清中和抗体检测
基于假病毒的中和抗体检测平台，通过eGFP或Luciferase报告基因的表达水平，灵敏地反映样品中和抗体的水平。该平台适用于高通量筛选，为AI设计的疫苗候选分子提供了快速、定量的效果评估方案。
图6.DIFF新冠假病毒（eGFP报告基因）血清中和抗体检测案例
迪福润丝创新药效评价体系与AI制药深度协同，构建了独特的"干湿闭环"研发模式。通过整合高通量活性筛选与高仿生假病毒模型，为AI生成的候选化合物提供全链条实验验证支持。实验数据实时反馈至AI系统，形成"计算-验证-优化"的智能迭代循环，显著加速临床前研究进程。这一创新模式成功破解了传统研发高成本、长周期的困境，为创新疗法早日惠及患者提供关键助力。
参考文献：
Xu W. Current Status of Computational Approaches for Small Molecule Drug Discovery. J Med Chem. 2024 Nov 14;67(21):18633-18636.
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Cao Y, Wang J, Jian F, et al.. Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies. Nature. 2022 Feb;602(7898):657-663.